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武汉大学宋保亮团队揭示胆固醇代谢新机制,对治疗心血管等疾病有重大潜在应用

胆固醇作为具有四环的脂质,是一种难以分解的强促炎分子,可加速动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝炎。高胆固醇是心血管疾病的主要危险因素,目前没有药物能够通过直接促进胆固醇排泄来降低胆固醇。人类遗传学研究发现,功能丧失的去唾液酸糖蛋白受体1 (Asialoglycoprotein receptor 1, ASGR1) 变体与低胆固醇和降低心血管疾病风险有关。ASGR1仅在肝脏中表达并介导血液去唾液酸糖蛋白的内化和溶酶体降解。然而,ASGR1影响胆固醇代谢的机制尚不清楚。

2022年8月3日,武汉大学宋保亮团队在Nature 在线发表题为“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究论文。该论文发现Asgr1缺乏通过稳定肝X受体α (liver X receptor α, LXRα) 来降低血清和肝脏中的脂质水平,LXRα上调ABCA1和ABCG5/G8,这分别促进胆固醇转运到高密度脂蛋白和排泄到胆汁和粪便。ASGR1缺乏阻断糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解,降低溶酶体中的氨基酸水平,从而抑制mTORC1并激活AMPK,一方面AMPK通过减少其泛素连接酶BRCA1/BARD1来增加LXRα;另一方面,AMPK抑制控制脂肪生成的甾醇调节元件结合蛋白 (sterol regulatory element-binding protein, SREBP1)。

抗ASGR1中和抗体通过增加胆固醇排泄来降低血脂水平,并显示出与阿托伐他汀或依折麦布这两种广泛使用的降胆固醇药物的协同有益作用。总之,该研究表明靶向ASGR1可上调LXRα、ABCA1和ABCG5/G8,抑制SREBP1和脂肪生成,从而促进胆固醇排泄并降低血脂水平。

胆固醇稳态是通过肠道胆固醇吸收、血浆脂蛋白摄取、从头生物合成以及胆固醇分解代谢和排泄之间的复杂相互作用实现的。迄今为止,降胆固醇药物主要分为三大类:他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR) 的竞争性抑制剂,通过降低胆固醇生物合成和上调低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 提高低密度脂蛋白 (LDL) 摄取来降低血浆胆固醇;依折麦布是一种肠道胆固醇吸收抑制剂,通过抑制Niemann-Pick C1样1的内吞作用来阻止胆固醇摄入;PCSK9抑制剂通过稳定LDLR4增加肝脏LDL摄取。

尽管这些药物已被广泛使用,但仍有很大一部分患者患有复发性心血管疾病 (cardiovascular disease, CVD),他们的 LDL 胆固醇水平未能达到指南中推荐的目标水平。最重要的是,这些现有的降胆固醇药物都没有通过直接促进胆固醇分解代谢或排泄来降低胆固醇。

mTORC1和AMPK是感知细胞营养和控制新陈代谢的两个主要调节器,它们通过多种机制受到反向调控。尽管AMPK已被提议作为代谢疾病的潜在治疗靶点,但泛AMPK激动剂会导致心脏肥大,从而阻碍其临床应用。除了激活AMPK的组织特异性作用外,细胞AMPK还受药物、营养物质和AMP的不同调节,导致不同靶点的磷酸化。因此,选择性激活AMPK对于在没有副作用的情况下开发药物至关重要。

胆固醇通过ABCG5和ABCG8异二聚体排泄到胆汁和肠腔。ABCG5或ABCG8突变导致谷甾醇血症,这是一种以甾醇积累和过早动脉粥样硬化为特征的罕见疾病。小鼠肝脏中过表达ABCG5/G8基因增加了肝胆分泌胆固醇同时降低了血浆胆固醇。ABCG5/G8的表达主要受LXR在转录水平上的调节,LXR的药理激活通过上调ABCG5/G8增加胆固醇流出。然而,LXR也增加了SREBP1(也称为 ADD1),它驱动脂肪酸生物合成基因的表达,导致肝脏脂肪有害变性和高甘油三酯血症。因此,在临床上直接使用LXR激动剂不能用于治疗高胆固醇血症。

该研究揭示mTORC1和AMPK可以被ASGR1所调控。mTORC1被去唾液酸糖蛋白的溶酶体消化释放的氨基酸激活,这些氨基酸通过ASGR1介导的内吞作用进入肝细胞。抑制ASGR1会阻断受体介导的内化和随后的去唾液酸糖蛋白的溶酶体消化,从而激活AMPK并抑制mTORC1。这种机制为选择性激活AMPK提供了高度定位的信号。

ASGR1的调控LXR的机制模型(图源自Nature )

胆固醇流出通过增加LXRα和ABCG5/G8,LXRα使ABCA1升高,显示更高的高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇和更低的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇,也改善了脂蛋白谱。由于mTORC1抑制和AMPK激活,SREBP1被抑制,因此阻止了脂肪生成。此外,缺失Ttc39b增加了LXRα和ABCG5/G8而没有激活SREBP1,证实ABCG5/G8的表达可以与SREBP1的表达分离。由于ASGR1几乎只在肝细胞中表达,因此靶向ASGR1绕过了泛AMPK激动剂的不良副作用,为肝脏特异性激活AMPK和抑制mTORC1 铺平了道路。

总之,该研究提供了一种独特的降低胆固醇的方法,抑制ASGR1会增加胆汁和粪便中的胆固醇排泄,ASGR1的功能丧失变体与降低非HDL胆固醇和减少复发性心血管疾病相关,这提示抑制ASGR1是治疗心血管疾病安全有效的方法。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3